Технологии молекулярного моделирования и искусственного интеллекта для разработки потенциальных лекарственных препаратов нового поколения, исследования в области биоинформатики и вычислительной биологии
Аннотация
В настоящее время компьютерный дизайн лекарств является эффективным инструментом в фармацевтических технологиях, позволяющим значительно сократить время и затраты, необходимые для разработки новых терапевтических средств [1, 2]. Важную роль в компьютерном скрининге лекарств играет молекулярный докинг, который широко используется для предсказания пространственной структуры комплекса белок-лиганд и наиболее выгодной ориентации лиганда в активном центре целевого белка, оценки энергии связывания и исследования профиля взаимодействия молекул – кандидатов в лекарственные средства с терапевтической мишенью [3]. Последние разработки полуэмпирических квантово-химических методов и методов теории функционала плотности, а также применение ab initio расчетов к дизайну молекул-кандидатов в контексте идентификации и оптимизации их структур показывают растущую важность квантовой химии в фармакологических исследованиях [4–6]. Молекулярная динамика (МД) также является мощным методом для скрининга потенциальных лекарств на основе структуры целевого белка [7, 8]. В отличие от молекулярного докинга МД моделирует перемещения каждого атома в силовом поле остальных атомов при явном задании растворителя и более эффективно, чем другие алгоритмы, отражает гибкость как лиганда, так и белка, что позволяет получать более корректные оценки свободной энергии связывания. Примеры успешных применений методов молекулярного докинга, квантовой химии и МД наглядно демонстрируют возможности вычислительных подходов для идентификации соединений с желаемыми свойствами и создания новых лекарств [3–8].
Об авторах
А. М. Андрианов
ИБОХ НАН Беларуси
Беларусь
Беларусь
Андрианов Александр Михайлович - главный научный сотрудник, доктор химических наук, профессор
А. В. Тузиков
Беларусь
Тузиков Александр Васильевич - заведующий лабораторией математической кибернетики, член-корреспондент, доктор физико-математических наук, профессор
Список литературы
1. Current trends in computer aided drug design and a highlight of drugs discovered via computational techniques: A review / V. T. Sabe, T. Ntombela, L. A. Jhamba [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2021. - Vol. 224. - Р. 113705.
2. Current perspectives and trend of computer-aided drug design: a review and bibliometric analysis / Z. Wu, S. Chen, Y. Wang [et al.] // International Journal of Surgery. - 2024. - Vol. 110, no. 6. - P. 3848-3878.
3. Fan, J. Progress in molecular docking / J. Fan, A. Fu, L. Zhang // Quantitative Biology. - 2019. - Vol. 7. - P. 83-89.
4. Cavasotto, C. N. Quantum chemical approaches in structure-based virtual screening and lead optimization / C. N. Cavasotto, N. S. Adler, M. G. Aucar // Frontiers in Chemistry. - 2018. - Vol. 6. - Р. 188.
5. Ryde, U. Ligand-binding affinity estimates supported by quantum-mechanical methods / U. Ryde, P. Söderhjelm // Chemical Reviews. - 2016. - Vol. 116. - P. 5520-5566.
6. Yilmazer, N. D. Prospects of applying enhanced semi-empirical QM methods for 2101 virtual drug design / N. D. Yilmazer, M. Korth // Current Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 23. - P. 2101-2111.
7. Childers, M. C. Insights from molecular dynamics simulations for computational protein design / M. C. Childers, V. Daggett // Molecular Systems Design & Engineering. - 2017. - Vol. 2, no. 1. - P. 9-33.
8. Hollingsworth, S. A. Molecular dynamics simulation for all / S. A. Hollingsworth, R. O. Dror // Neuron. - 2018. - Vol. 99. - P. 1129-1143.
9. Applications of machine learning in drug discovery and development / J. Vamathevan, D. Clark, P. Czodrowski [et al.] // Nature Reviews Drug Discovery. - 2019. - Vol. 18(6). - P. 463-477.
10. Advances and perspectives in applying deep learning for drug design and discovery / C. F. Lipinski, V. G. Maltarollo, P. R. Oliveira [et al.] // Frontiers in Robotics and AI. - 2019. - Vol. 6. - Р. 108.
11. A Machine learning-based method to improve docking scoring functions and its application to drug repurposing / S. L. Kinnings, N. Liu, P. J. Tonge [et al.] // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2011. - Vol. 51. - P. 408−419.
12. Agastheeswaramoorthy, K. Drug REpurposing using AI/ML tools - for Rare Diseases (DREAM-RD): A case study with Fragile X Syndrome (FXS) / K. Agastheeswaramoorthy, A. Sevilimedu // bioRxiv. - 2020. - https://doi.org/10.1101/2020.09.25.311142.
13. Improved protein structure prediction using potentials from deep learning / A. W. Senior, R. Evans, J. Jumper [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 577. - P. 706-710.
14. Machine-learning scoring functions for structure-based virtual screening / H. Li, K.-H. Sze, G. Lu, P. J. Ballester // WIREs Computational Molecular Science. - 2020. - Vol. 11. - Р. e1478.
15. Improving structure-based virtual screening performance via learning from scoring function components / G.-L. Xiong, W.-L. Ye, C. Shen [et al.] // Briefings in Bioinformatics. - 2020. - Vol. 22, iss. 3. - Р. bbaa094. - https://doi.org/10.1093/bib/bbaa094.
16. A deep learning approach to antibiotic discovery / J. M. Stokes, K. Yang, K. Swanson [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 180. - P. 688-702.
17. Timmons, P. B. ENNAVIA is a novel method which employs neural networks for antiviral and anticoronavirus activity prediction for therapeutic peptides / P. B. Timmons, C. M. Hewage // Briefings in Bioinformatics. - 2021. - Vol. 22, iss. 6. - Р. bbab258. - https://doi.org/10.1093/bib/bbab258.
18. Classification of HIV-1 protease inhibitors by machine learning methods / Y. Li, Y. Tian, Z. Qin, A. Yan // ACS Omega. - 2018. - Vol. 3, no. 11. - P. 15837-15849.
19. Deep learning driven drug discovery: Tackling Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 / Y. Zhang, T. Ye, H. Xi [et al.] // Frontiers in Microbiology. - 2021. - Vol. 12. - Р. 739684.
20. Practical notes on building molecular graph generative models / R. Mercado, T. Rastemo, E. Lindelöf [et al.] // Applied AI Letters. - 2020. - Vol. 1, no. 2. - https://doi.org/10.1002/ail2.18.
21. Exploring the GDB-13 chemical space using deep generative models / J. Arús-Pous, T. Blaschke, S. Ulander [et al.] // Journal of Cheminformatics. - 2019. - Vol. 11: Article 20. - https://doi.org/10.1186/s13321-019-0341-z.
22. A de novo molecular generation method using latent vector based generative adversarial network / O. Prykhodko, S. V. Johansson, P.-C. Kotsias [et al.] // Journal of Cheminformatics. - 2019. - Vol. 11: Article 74. - https://doi.org/10.1186/s13321-019-0397-9.
23. Entangled conditional adversarial autoencoder for de novo drug discovery / D. Polykovskiy, A. Zhebrak, D. Vetrov [et al.] // Molecular Pharmaceutics. - 2018. - Vol. 15. - P. 4398-4405.
24. Comparative study of deep generative models on chemical space coverage / J. Zhang, R. Mercado, O. Engkvist, H. Chen // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2021. - Vol. 61. - P. 2572-2581.
25. Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors / A. Zhavoronkov, Y. A. Ivanenkov, A. Aliper [et al.] // Nature Biotechnology. - 2019. - Vol. 37. - P. 1038-1040.
26. Анищенко, И. В. Компьютерный дизайн потенциальных лекарственных препаратов для терапии СПИДа: β-галактозилцерамид и петля V3 белка gp120 ВИЧ-1 / И. В. Анищенко, А. В. Тузиков, А. М. Андрианов // Математическая биология и биоинформатика. - 2011. - Т. 6, № 2. - С. 161-172.
27. Computer-aided design of novel HIV-1 entry inhibitors targeting the envelope gp120 V3 loop / A. M. Andrianov, I. V. Anishchenko, M. A. Kisel [et al.] // Biopolymers and Cell. - 2012. - Vol. 28, no. 6. - P. 468-476.
28. Компьютерное конструирование новых ингибиторов проникновения ВИЧ-1 на основе гликосфинголипидов / А. М. Андрианов, Ю. В. Корноушенко, И. А. Кашин, А. В Тузиков // Математическая биология и биоинформатика. - 2013. - Т. 8, № 1. - С. 88-105.
29. Конструирование ингибиторов репликации ВИЧ-1 на основе β-галактозилцерамида методами молекулярного моделирования и химического синтеза / А. М. Андрианов, И. В. Анищенко, М. А. Кисель [и др.] // Доклады Национальной академии наук Беларуси. - 2011. - Т. 55, № 3. - С. 70-78.
30. Получение и анти-ВИЧ активность -галактозилсфингозина / Ю. В. Корноушенко, В. А. Николаевич, М. А. Кисель [и др.] // Весці Нацыянальнай акадэміі навук Беларусі. Серыя хімічных навук. - 2015. - № 1. - С. 85-88.
31. In silico design of novel broad anti-HIV-1 agents based on glycospingolipid -galactosylceramide, a high affinity receptor for the envelope gp120 V3 loop / A. M. Andrianov, Y. V. Kornoushenko, I. A. Kashyn [et al.] // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 2015. - Vol. 33, no. 5. - P. 1051-1066.
32. Andrianov, A. M. HIV-1 gp120 V3 loop for anti-AIDS drug discovery: computer-aided approaches to the problem solving / A. M. Andrianov // Expert Opinion on Drug Discovery. - 2011. - Vol. 6, no. 4. - P. 419-435.
33. Andrianov, A. M. Discovery of novel promising targets for anti-AIDS drug developments by computer modeling: application to the HIV-1 gp120 V3 loop / A. M. Andrianov, I. V. Anishchenko, A. V. Tuzikov // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2011. - Vol. 51, no. 10. - P. 2760-2767.
34. Андрианов, А. М. Конформационный анализ белков. Теория и приложения / А. М. Андрианов. - Минск: Беларус. навука, 2013. - 518 с.
35. Jiang, S. Small-molecule HIV-1 entry inhibitors targeting the epitopes of broadly neutralizing antibodies / S. Jiang, A. V. Tuzikov, A. M. Andrianov // Cell Chemical Biology. 2022. Vol. 29, no. 5. P. 757-773.
36. Andrianov, A. M. Discovery of novel anti-HIV-1 agents based on a broadly neutralizing antibody against the envelope gp120 V3 loop: a computational study / A. M. Andrianov, I. A. Kashyn, A. V. Tuzikov // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 2014. - Vol. 32, no. 12. - P. 1993-2004.
37. Andrianov, A. Computational discovery of novel HIV-1 entry inhibitors based on potent and broad neutralizing antibody VRC01 / A. Andrianov, I. Kashyn, A. Tuzikov // Journal of Molecular Graphics and Modelling. - 2015. - Vol. 61. - P. 262-271.
38. Andrianov, A. M. Computer-based technologies for virtual screening and analysis of chemical compounds promising for anti-HIV-1 drug design / A. M. Andrianov, I. A. Kashyn, A. V. Tuzikov // Pattern Recognition and Information Processing (PRIP 2016) / ed.: V. Krasnoproshin, S. Ablameyko. - Springer, 2017. - P. 14-23. - (Communications in Computer and Information Science; vol. 673).
39. Andrianov, A. M. Identification of novel HIV-1 fusion inhibitor scaffolds by virtual screening, highthroughput docking and molecular dynamics simulations / A. M. Andrianov, I. A. Kashyn, A. V. Tuzikov // JSM Chemistry. - 2016. - Vol. 4, no. 2. - Р. 1022.
40. Andrianov, A. M. Computational identification of novel entry inhibitor scaffolds mimicking primary receptor CD4 of HIV-1 gp120 / A. M. Andrianov, I. A. Kashyn, A. V. Tuzikov // Journal of Molecular Modeling. - 2017. - Vol. 23, no. 1. - P. 1-13.
41. Разработка генеративной состязательной нейронной сети для идентификации потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 методами глубокого обучения / Г. И. Николаев, Н. А. Шульдов, А. И. Анищенко [и др.] // Информатика. - 2020. - Т. 17, № 1. - С. 7-17.
42. Application of deep learning and molecular modeling to identify small drug-like compounds as potential HIV-1 entry inhibitors / A. M. Andrianov, G. I. Nikolaev, N. A. Shuldov [et al.] // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 2022. Vol. 40, no. 16. P. 7555-7573.
43. Разработка потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 методами in silico клик-химии и молекулярного моделирования / А. М. Андрианов, Г. И. Николаев, И. А. Кашин, А. В. Тузиков // Математическая биология и биоинформатика. - 2018. - Т. 13, № 2. - С. 507-525.
44. In silico identification of novel aromatic compounds as potential HIV-1 entry inhibitors mimicking cellular receptor CD4 / A. M. Andrianov, G. I. Nikolaev, Y. V. Kornoushenko [et al.] // Viruses. - 2019. - Vol. 11, no. 8. - Р. 746.
45. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2001. - Vol. 46. - P. 3-26.
46. Виртуальный скрининг и идентификация потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 на основе кроссреактивного нейтрализующего антитела N6 / А. М. Андрианов, Г. И. Николаев, Ю. В. Корноушенко [и др.] // Доклады Национальной академии наук Беларуси. - 2019. - Т. 63, № 4. - С. 445-456.
47. In silico идентификация высокоаффинных лигандов белка gp120 ВИЧ-1 - потенциальных пептидомиметиков нейтрализующего антитела N6 / А. М. Андрианов, Г. И. Николаев, Ю. В. Корноушенко [и др.] // Математическая биология и биоинформатика. - 2019. - Т. 14, № 2. - С. 430-449.
48. Идентификация функциональных миметиков нейтрализующего анти-ВИЧ антитела N6 методами виртуального скрининга и молекулярного моделирования / А. М. Андрианов, Г. И. Николаев, Ю. В. Корноушенко [и др.] // Доклады Национальной академии наук Беларуси. - 2019. - Т. 63, № 5. - С. 561-571.
49. In silico-guided discovery of potential HIV-1 entry inhibitors mimicking bNAb N6: Virtual screening, docking, molecular dynamics, and post-modeling analysis / A. M. Andrianov, G. I. Nikolaev, Y. V. Kornoushenko [et al.] // Bioinformatics Research and Applications / ed.: Z. Cai [et al.]. - Springer, 2020. - P. 243-249. - (Lecture Notes in Computer Science; vol. 12304).
50. Идентификация потенциальных ингибиторов коронавируса SARS-CoV-2 методами виртуального скрининга и молекулярного моделирования / А. М. Андрианов, Ю. В. Корноушенко, А. Д. Карпенко, А. В. Тузиков // Доклады Национальной академии наук Беларуси. - 2020. - Т. 64, № 3. - С. 308-316.
51. Computational discovery of small drug-like compounds as potential inhibitors of SARS-CoV-2 main protease / A. M. Andrianov, Y. V. Kornoushenko, A. D. Karpenko [et al.] // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 2021. - Vol. 39, no. 15. - P. 5779-5791.
52. Применение технологий виртуального скрининга и молекулярного моделирования для идентификации потенциальных ингибиторов основной протеазы коронавируса SARS-CoV-2 / А. М. Андрианов, К. В. Фурс, А. В. Гончар [и др.] // Математическая биология и биоинформатика. - 2023. Т. 18, № 1. С. 15-32.
53. Разработка генеративной нейронной сети глубокого обучения для компьютерного дизайна потенциальных ингибиторов коронавируса SARS-CoV-2 / Н. А. Шульдов, А. М. Юшкевич, К. В. Фурс [и др.] // Математическая биология и биоинформатика. 2022. Т. 17, № 2. С. 188-207.
54. De novo дизайн потенциальных ингибиторов основной протеазы коронавируса SARS-CoV-2 с помощью технологий искусственного интеллекта и молекулярного моделирования / А. М. Андрианов, К. В. Фурс, Н. А. Шульдов, А. В. Тузиков // Доклады Национальной академии наук Беларуси. - 2023. - Т. 67, № 3. - С. 197-206.
55. AI-driven de novo design and molecular modeling for discovery of small-molecule compounds as potential drug candidates targeting SARS-CoV-2 main protease / A. M. Andrianov, M. A. Shuldau, K. V. Furs [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. Vol. 24, no. 9. - Р. 8083.
56. In silico скрининг потенциальных ингибиторов SARS-CoV-2, блокирующих тример HR1 белка S коронавируса / А. М. Андрианов, К. В. Фурс, А. М. Юшкевич [и др.] // Доклады Национальной академии наук Беларуси. 2022. Т. 66, № 2. C. 156-166. - https://doi.org/10.29235/1561-8323-2022-66-2-156-166.
57. Repurposing Navitoclax to block SARS-CoV-2 fusion and entry by targeting heptapeptide repeat sequence 1 in S2 protein / F. Jiao, A. M. Andrianov, L. Wang [et al.] // Journal of Medical Virology. 2023. Vol. 95. - Р. e29145.
58. Virtual screening and identification of promising therapeutic compounds against drug-resistant Mycobacterium tuberculosis β-ketoacyl-acyl carrier protein synthase I (KasA) / A. M. Andrianov, K. V. Furs, A. V. Gonchar [et al.] // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 2023. - https://doi.org/10.1080/07391102.2023.2293276.
59. Design, in silico evaluation, and determination of antitumor activity of potential inhibitors against protein kinases: Application to BCR-ABL tyrosine kinase / E. V. Koroleva, A. L. Ermolinskaya, Z. V. Ignatovich [et al.] // Biochemistry (Moscow). 2024. Vol. 89, no. 6. P. 1094-1108.
60. Генеративная нейронная сеть на основе модели гетероэнкодера для de novo дизайна потенциальных противоопухолевых препаратов: применение к Bcr-Abl тирозинкиназе / А. Д. Карпенко Т. Д. Войтко, А. В. Тузиков, А. М. Андрианов // Информатика. - 2023. - Т. 20, № 3. - С. 7-20.
61. De novo дизайн и виртуальный скрининг потенциальных ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl с помощью технологий глубокого обучения и молекулярного моделирования / А. М. Андрианов, К. В. Фурс, А. Д. Карпенко и [др.] // Доклады Национальной академии наук Беларуси. 2024. Т. 68, № 3. С. 196-206.
62. Сергеев, Р. С. Алгоритмы анализа мутаций в первичных последовательностях белков ВИЧ-1 субтипа А / Р. С. Сергеев, А. В. Тузиков, В. Ф. Еремин // Информатика. - 2011. - № 3(31). - C. 88-97.
63. Алгоритмы поиска мутаций лекарственной устойчивости в геномах микобактерий туберкулеза / Р. С. Сергеев, И. С. Ковалев, А. В. Тузиков [и др.] // Информатика. - 2016. - № 1(49). - С. 75-91.
64. Genome-wide analysis of MDR and XDR tuberculosis from Belarus: machine-learning approach / R. S. Sergeev, I. S. Kavaliou, U. V. Sataneuski [et al.] // IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics. - 2019. - Vol. 16, iss. 4. - P. 1398-1408. - https://doi.org/10.1109/TCBB.2017.2720669.
65. Side-chain conformational changes upon protein-protein association / A. M. Ruvinsky, T. Kirys, A. V Tuzikov, I. A. Vakser // Journal of Molecular Biology. - 2011. - Vol. 408. - P. 356-365.
66. Rotamer libraries and probabilities of transition between rotamers for the side chains in protein-protein binding / T. Kirys, A. M. Ruvinsky, A. V. Tuzikov, I. A. Vakser // Proteins: Structure, Function and Bioinformatics. - 2012. - Vol. 80. - P. 2089-2098.
67. Structure fluctuations and conformational changes in protein binding / A. Ruvinsky, T. Kirys, A. V. Tuzikov, I. A. Vakser // Journal of Bioinformatics and Computational Biology. - 2012. - Vol. 10, no. 2. - Р. 1241002.
68. Correlation analysis of the side-chains conformational distribution in bound and unbound proteins / T. Kirys, A. M. Ruvinsky, A. V. Tuzikov, I. A. Vakser // BMC Bioinformatics. - 2012. - Vol. 13. - P. 236-244.
69. Gene ontology improves template selection in comparative protein docking / A. Y. Hadarovich, I. Anishchenko, A. V. Tuzikov [et al.] // Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. - 2019. - Vol. 87(3). - P. 245-253.
70. Алгоритм предсказания структур белковых комплексов на основе генной онтологии / А. Ю. Хадарович, И. В. Анищенко, П. Кундротас [и др.] // Доклады Национальной академии наук Беларуси. - 2020. - № 64(2). - C. 150-158.
71. Хадарович, А. Ю. Предсказание структуры гомодимерных белковых комплексов на основе глубокой нейронной сети / А. Ю. Хадарович, А. А. Калиновский, А. В. Тузиков // Информатика. - 2020. - № 17(2). - C. 44-53.
72. Structural motifs in protein cores and at protein-protein interfaces are different / A. Y. Hadarovich, D. Chakravarty, A. V. Tuzikov [et al.] // Protein Science. - 2021. - Vol. 30, iss. 2. - P. 381-390. - https://doi.org/10.1002/pro.3996.
Рецензия
Для цитирования:
Андрианов А.М., Тузиков А.В. Технологии молекулярного моделирования и искусственного интеллекта для разработки потенциальных лекарственных препаратов нового поколения, исследования в области биоинформатики и вычислительной биологии. Информатика. 2025:20-41.
Просмотров: 144
ISSN 1816-0301 (Print)
ISSN 2617-6963 (Online)
ISSN 2617-6963 (Online)
Послать статью по эл. почте 