Технологии молекулярного моделирования и искусственного интеллекта для разработки потенциальных лекарственных препаратов нового поколения, исследования в области биоинформатики и вычислительной биологии
Abstract
В настоящее время компьютерный дизайн лекарств является эффективным инструментом в фармацевтических технологиях, позволяющим значительно сократить время и затраты, необходимые для разработки новых терапевтических средств [1, 2]. Важную роль в компьютерном скрининге лекарств играет молекулярный докинг, который широко используется для предсказания пространственной структуры комплекса белок-лиганд и наиболее выгодной ориентации лиганда в активном центре целевого белка, оценки энергии связывания и исследования профиля взаимодействия молекул – кандидатов в лекарственные средства с терапевтической мишенью [3]. Последние разработки полуэмпирических квантово-химических методов и методов теории функционала плотности, а также применение ab initio расчетов к дизайну молекул-кандидатов в контексте идентификации и оптимизации их структур показывают растущую важность квантовой химии в фармакологических исследованиях [4–6]. Молекулярная динамика (МД) также является мощным методом для скрининга потенциальных лекарств на основе структуры целевого белка [7, 8]. В отличие от молекулярного докинга МД моделирует перемещения каждого атома в силовом поле остальных атомов при явном задании растворителя и более эффективно, чем другие алгоритмы, отражает гибкость как лиганда, так и белка, что позволяет получать более корректные оценки свободной энергии связывания. Примеры успешных применений методов молекулярного докинга, квантовой химии и МД наглядно демонстрируют возможности вычислительных подходов для идентификации соединений с желаемыми свойствами и создания новых лекарств [3–8].
References
1. Current trends in computer aided drug design and a highlight of drugs discovered via computational techniques: A review / V. T. Sabe, T. Ntombela, L. A. Jhamba [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2021. – Vol. 224. – Р. 113705.
2. Current perspectives and trend of computer-aided drug design: a review and bibliometric analysis / Z. Wu, S. Chen, Y. Wang [et al.] // International Journal of Surgery. – 2024. – Vol. 110, no. 6. – P. 3848–3878.
3. Fan, J. Progress in molecular docking / J. Fan, A. Fu, L. Zhang // Quantitative Biology. – 2019. – Vol. 7. – P. 83–89.
4. Cavasotto, C. N. Quantum chemical approaches in structure-based virtual screening and lead optimization / C. N. Cavasotto, N. S. Adler, M. G. Aucar // Frontiers in Chemistry. – 2018. – Vol. 6. – Р. 188.
5. Ryde, U. Ligand-binding affinity estimates supported by quantum-mechanical methods / U. Ryde, P. Söderhjelm // Chemical Reviews. – 2016. – Vol. 116. – P. 5520–5566.
6. Yilmazer, N. D. Prospects of applying enhanced semi-empirical QM methods for 2101 virtual drug design / N. D. Yilmazer, M. Korth // Current Medicinal Chemistry. – 2016. – Vol. 23. – P. 2101–2111.
7. Childers, M. C. Insights from molecular dynamics simulations for computational protein design / M. C. Childers, V. Daggett // Molecular Systems Design & Engineering. – 2017. – Vol. 2, no. 1. – P. 9–33.
8. Hollingsworth, S. A. Molecular dynamics simulation for all / S. A. Hollingsworth, R. O. Dror // Neuron. – 2018. – Vol. 99. – P. 1129–1143.
9. Applications of machine learning in drug discovery and development / J. Vamathevan, D. Clark, P. Czodrowski [et al.] // Nature Reviews Drug Discovery. – 2019. – Vol. 18(6). – P. 463–477.
10. Advances and perspectives in applying deep learning for drug design and discovery / C. F. Lipinski, V. G. Maltarollo, P. R. Oliveira [et al.] // Frontiers in Robotics and AI. – 2019. – Vol. 6. – Р. 108.
11. A Machine learning-based method to improve docking scoring functions and its application to drug repurposing / S. L. Kinnings, N. Liu, P. J. Tonge [et al.] // Journal of Chemical Information and Modeling. – 2011. – Vol. 51. – P. 408−419.
12. Agastheeswaramoorthy, K. Drug REpurposing using AI/ML tools – for Rare Diseases (DREAM-RD): A case study with Fragile X Syndrome (FXS) / K. Agastheeswaramoorthy, A. Sevilimedu // bioRxiv. – 2020. – DOI: 10.1101/2020.09.25.311142.
13. Improved protein structure prediction using potentials from deep learning / A. W. Senior, R. Evans, J. Jumper [et al.] // Nature. – 2020. – Vol. 577. – P. 706–710.
14. Machine-learning scoring functions for structure-based virtual screening / H. Li, K.-H. Sze, G. Lu, P. J. Ballester // WIREs Computational Molecular Science. – 2020. – Vol. 11. – Р. e1478.
15. Improving structure-based virtual screening performance via learning from scoring function components / G.-L. Xiong, W.-L. Ye, C. Shen [et al.] // Briefings in Bioinformatics. – 2020. – Vol. 22, iss. 3. – Р. bbaa094. – DOI: 10.1093/bib/bbaa094.
16. A deep learning approach to antibiotic discovery / J. M. Stokes, K. Yang, K. Swanson [et al.] // Cell. – 2020. – Vol. 180. – P. 688–702.
17. Timmons, P. B. ENNAVIA is a novel method which employs neural networks for antiviral and anticoronavirus activity prediction for therapeutic peptides / P. B. Timmons, C. M. Hewage // Briefings in Bioinformatics. – 2021. – Vol. 22, iss. 6. – Р. bbab258. – DOI: 10.1093/bib/bbab258.
18. Classification of HIV-1 protease inhibitors by machine learning methods / Y. Li, Y. Tian, Z. Qin, A. Yan // ACS Omega. – 2018. – Vol. 3, no. 11. – P. 15837–15849.
19. Deep learning driven drug discovery: Tackling Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 / Y. Zhang, T. Ye, H. Xi [et al.] // Frontiers in Microbiology. – 2021. – Vol. 12. – Р. 739684.
20. Practical notes on building molecular graph generative models / R. Mercado, T. Rastemo, E. Lindelöf [et al.] // Applied AI Letters. – 2020. – Vol. 1, no. 2. – DOI: 10.1002/ail2.18.
21. Exploring the GDB-13 chemical space using deep generative models / J. Arús-Pous, T. Blaschke, S. Ulander [et al.] // Journal of Cheminformatics. – 2019. – Vol. 11: Article 20. – DOI: 10.1186/s13321-019-0341-z.
22. A de novo molecular generation method using latent vector based generative adversarial network / O. Prykhodko, S. V. Johansson, P.-C. Kotsias [et al.] // Journal of Cheminformatics. – 2019. – Vol. 11: Article 74. – DOI: 10.1186/s13321-019-0397-9.
23. Entangled conditional adversarial autoencoder for de novo drug discovery / D. Polykovskiy, A. Zhebrak, D. Vetrov [et al.] // Molecular Pharmaceutics. – 2018. – Vol. 15. – P. 4398–4405.
24. Comparative study of deep generative models on chemical space coverage / J. Zhang, R. Mercado, O. Engkvist, H. Chen // Journal of Chemical Information and Modeling. – 2021. – Vol. 61. – P. 2572–2581.
25. Deep learning enables rapid identification of potent DDR1 kinase inhibitors / A. Zhavoronkov, Y. A. Ivanenkov, A. Aliper [et al.] // Nature Biotechnology. – 2019. – Vol. 37. – P. 1038–1040.
26. Анищенко, И. В. Компьютерный дизайн потенциальных лекарственных препаратов для терапии СПИДа: β-галактозилцерамид и петля V3 белка gp120 ВИЧ-1 / И. В. Анищенко, А. В. Тузиков, А. М. Андрианов // Математическая биология и биоинформатика. – 2011. – Т. 6, № 2. – С. 161–172.
27. Computer-aided design of novel HIV-1 entry inhibitors targeting the envelope gp120 V3 loop / A. M. Andrianov, I. V. Anishchenko, M. A. Kisel [et al.] // Biopolymers and Cell. – 2012. – Vol. 28, no. 6. – P. 468–476.
28. Компьютерное конструирование новых ингибиторов проникновения ВИЧ-1 на основе гликосфинголипидов / А. М. Андрианов, Ю. В. Корноушенко, И. А. Кашин, А. В Тузиков // Математическая биология и биоинформатика. – 2013. – Т. 8, № 1. – С. 88–105.
29. Конструирование ингибиторов репликации ВИЧ-1 на основе β-галактозилцерамида методами молекулярного моделирования и химического синтеза / А. М. Андрианов, И. В. Анищенко, М. А. Кисель [и др.] // Доклады Национальной академии наук Беларуси. – 2011. – Т. 55, № 3. – С. 70–78.
30. Получение и анти-ВИЧ активность -галактозилсфингозина / Ю. В. Корноушенко, В. А. Николаевич, М. А. Кисель [и др.] // Весці Нацыянальнай акадэміі навук Беларусі. Серыя хімічных навук. – 2015. – № 1. – С. 85–88.
31. In silico design of novel broad anti-HIV-1 agents based on glycospingolipid -galactosylceramide, a high affinity receptor for the envelope gp120 V3 loop / A. M. Andrianov, Y. V. Kornoushenko, I. A. Kashyn [et al.] // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. – 2015. – Vol. 33, no. 5. – P. 1051–1066.
32. Andrianov, A. M. HIV-1 gp120 V3 loop for anti-AIDS drug discovery: computer-aided approaches to the problem solving / A. M. Andrianov // Expert Opinion on Drug Discovery. – 2011. – Vol. 6, no. 4. – P. 419–435.
33. Andrianov, A. M. Discovery of novel promising targets for anti-AIDS drug developments by computer modeling: application to the HIV-1 gp120 V3 loop / A. M. Andrianov, I. V. Anishchenko, A. V. Tuzikov // Journal of Chemical Information and Modeling. – 2011. – Vol. 51, no. 10. – P. 2760–2767.
34. Андрианов, А. М. Конформационный анализ белков. Теория и приложения / А. М. Андрианов. – Минск: Беларус. навука, 2013. – 518 с.
35. Jiang, S. Small-molecule HIV-1 entry inhibitors targeting the epitopes of broadly neutralizing antibodies / S. Jiang, A. V. Tuzikov, A. M. Andrianov // Cell Chemical Biology. 2022. Vol. 29, no. 5. P. 757–773.
36. Andrianov, A. M. Discovery of novel anti-HIV-1 agents based on a broadly neutralizing antibody against the envelope gp120 V3 loop: a computational study / A. M. Andrianov, I. A. Kashyn, A. V. Tuzikov // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. – 2014. – Vol. 32, no. 12. – P. 1993–2004.
37. Andrianov, A. Computational discovery of novel HIV-1 entry inhibitors based on potent and broad neutralizing antibody VRC01 / A. Andrianov, I. Kashyn, A. Tuzikov // Journal of Molecular Graphics and Modelling. – 2015. – Vol. 61. – P. 262–271.
38. Andrianov, A. M. Computer-based technologies for virtual screening and analysis of chemical compounds promising for anti-HIV-1 drug design / A. M. Andrianov, I. A. Kashyn, A. V. Tuzikov // Pattern Recognition and Information Processing (PRIP 2016) / ed.: V. Krasnoproshin, S. Ablameyko. – Springer, 2017. – P. 14–23. – (Communications in Computer and Information Science; vol. 673).
39. Andrianov, A. M. Identification of novel HIV-1 fusion inhibitor scaffolds by virtual screening, highthroughput docking and molecular dynamics simulations / A. M. Andrianov, I. A. Kashyn, A. V. Tuzikov // JSM Chemistry. – 2016. – Vol. 4, no. 2. – Р. 1022.
40. Andrianov, A. M. Computational identification of novel entry inhibitor scaffolds mimicking primary receptor CD4 of HIV-1 gp120 / A. M. Andrianov, I. A. Kashyn, A. V. Tuzikov // Journal of Molecular Modeling. – 2017. – Vol. 23, no. 1. – P. 1–13.
41. Разработка генеративной состязательной нейронной сети для идентификации потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 методами глубокого обучения / Г. И. Николаев, Н. А. Шульдов, А. И. Анищенко [и др.] // Информатика. – 2020. – Т. 17, № 1. – С. 7–17.
42. Application of deep learning and molecular modeling to identify small drug-like compounds as potential HIV-1 entry inhibitors / A. M. Andrianov, G. I. Nikolaev, N. A. Shuldov [et al.] // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 2022. Vol. 40, no. 16. P. 7555–7573.
43. Разработка потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 методами in silico клик-химии и молекулярного моделирования / А. М. Андрианов, Г. И. Николаев, И. А. Кашин, А. В. Тузиков // Математическая биология и биоинформатика. – 2018. – Т. 13, № 2. – С. 507–525.
44. In silico identification of novel aromatic compounds as potential HIV-1 entry inhibitors mimicking cellular receptor CD4 / A. M. Andrianov, G. I. Nikolaev, Y. V. Kornoushenko [et al.] // Viruses. – 2019. – Vol. 11, no. 8. – Р. 746.
45. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / C. A. Lipinski, F. Lombardo, B. W. Dominy, P. J. Feeney // Advanced Drug Delivery Reviews. – 2001. – Vol. 46. – P. 3–26.
46. Виртуальный скрининг и идентификация потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 на основе кроссреактивного нейтрализующего антитела N6 / А. М. Андрианов, Г. И. Николаев, Ю. В. Корноушенко [и др.] // Доклады Национальной академии наук Беларуси. – 2019. – Т. 63, № 4. – С. 445–456.
47. In silico идентификация высокоаффинных лигандов белка gp120 ВИЧ-1 – потенциальных пептидомиметиков нейтрализующего антитела N6 / А. М. Андрианов, Г. И. Николаев, Ю. В. Корноушенко [и др.] // Математическая биология и биоинформатика. – 2019. – Т. 14, № 2. – С. 430–449.
48. Идентификация функциональных миметиков нейтрализующего анти-ВИЧ антитела N6 методами виртуального скрининга и молекулярного моделирования / А. М. Андрианов, Г. И. Николаев, Ю. В. Корноушенко [и др.] // Доклады Национальной академии наук Беларуси. – 2019. – Т. 63, № 5. – С. 561–571.
49. In silico-guided discovery of potential HIV-1 entry inhibitors mimicking bNAb N6: Virtual screening, docking, molecular dynamics, and post-modeling analysis / A. M. Andrianov, G. I. Nikolaev, Y. V. Kornoushenko [et al.] // Bioinformatics Research and Applications / ed.: Z. Cai [et al.]. – Springer, 2020. – P. 243–249. – (Lecture Notes in Computer Science; vol. 12304).
50. Идентификация потенциальных ингибиторов коронавируса SARS-CoV-2 методами виртуального скрининга и молекулярного моделирования / А. М. Андрианов, Ю. В. Корноушенко, А. Д. Карпенко, А. В. Тузиков // Доклады Национальной академии наук Беларуси. – 2020. – Т. 64, № 3. – С. 308–316.
51. Computational discovery of small drug-like compounds as potential inhibitors of SARS-CoV-2 main protease / A. M. Andrianov, Y. V. Kornoushenko, A. D. Karpenko [et al.] // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. – 2021. – Vol. 39, no. 15. – P. 5779–5791.
52. Применение технологий виртуального скрининга и молекулярного моделирования для идентификации потенциальных ингибиторов основной протеазы коронавируса SARS-CoV-2 / А. М. Андрианов, К. В. Фурс, А. В. Гончар [и др.] // Математическая биология и биоинформатика. – 2023. Т. 18, № 1. С. 15–32.
53. Разработка генеративной нейронной сети глубокого обучения для компьютерного дизайна потенциальных ингибиторов коронавируса SARS-CoV-2 / Н. А. Шульдов, А. М. Юшкевич, К. В. Фурс [и др.] // Математическая биология и биоинформатика. 2022. Т. 17, № 2. С. 188–207.
54. De novo дизайн потенциальных ингибиторов основной протеазы коронавируса SARS-CoV-2 с помощью технологий искусственного интеллекта и молекулярного моделирования / А. М. Андрианов, К. В. Фурс, Н. А. Шульдов, А. В. Тузиков // Доклады Национальной академии наук Беларуси. – 2023. – Т. 67, № 3. – С. 197–206.
55. AI-driven de novo design and molecular modeling for discovery of small-molecule compounds as potential drug candidates targeting SARS-CoV-2 main protease / A. M. Andrianov, M. A. Shuldau, K. V. Furs [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. – 2023. Vol. 24, no. 9. – Р. 8083.
56. In silico скрининг потенциальных ингибиторов SARS-CoV-2, блокирующих тример HR1 белка S коронавируса / А. М. Андрианов, К. В. Фурс, А. М. Юшкевич [и др.] // Доклады Национальной академии наук Беларуси. 2022. Т. 66, № 2. C. 156–166. – DOI: 10.29235/1561-8323-2022-66-2-156-166.
57. Repurposing Navitoclax to block SARS-CoV-2 fusion and entry by targeting heptapeptide repeat sequence 1 in S2 protein / F. Jiao, A. M. Andrianov, L. Wang [et al.] // Journal of Medical Virology. 2023. Vol. 95. – Р. e29145.
58. Virtual screening and identification of promising therapeutic compounds against drug-resistant Mycobacterium tuberculosis β-ketoacyl-acyl carrier protein synthase I (KasA) / A. M. Andrianov, K. V. Furs, A. V. Gonchar [et al.] // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. 2023. – DOI: 10.1080/07391102.2023.2293276.
59. Design, in silico evaluation, and determination of antitumor activity of potential inhibitors against protein kinases: Application to BCR-ABL tyrosine kinase / E. V. Koroleva, A. L. Ermolinskaya, Z. V. Ignatovich [et al.] // Biochemistry (Moscow). 2024. Vol. 89, no. 6. P. 1094–1108.
60. Генеративная нейронная сеть на основе модели гетероэнкодера для de novo дизайна потенциальных противоопухолевых препаратов: применение к Bcr-Abl тирозинкиназе / А. Д. Карпенко Т. Д. Войтко, А. В. Тузиков, А. М. Андрианов // Информатика. – 2023. – Т. 20, № 3. – С. 7–20.
61. De novo дизайн и виртуальный скрининг потенциальных ингибиторов тирозинкиназы Bcr-Abl с помощью технологий глубокого обучения и молекулярного моделирования / А. М. Андрианов, К. В. Фурс, А. Д. Карпенко и [др.] // Доклады Национальной академии наук Беларуси. 2024. Т. 68, № 3. С. 196–206.
62. Сергеев, Р. С. Алгоритмы анализа мутаций в первичных последовательностях белков ВИЧ-1 субтипа А / Р. С. Сергеев, А. В. Тузиков, В. Ф. Еремин // Информатика. – 2011. – № 3(31). – C. 88–97.
63. Алгоритмы поиска мутаций лекарственной устойчивости в геномах микобактерий туберкулеза / Р. С. Сергеев, И. С. Ковалев, А. В. Тузиков [и др.] // Информатика. – 2016. – № 1(49). – С. 75–91.
64. Genome-wide analysis of MDR and XDR tuberculosis from Belarus: machine-learning approach / R. S. Sergeev, I. S. Kavaliou, U. V. Sataneuski [et al.] // IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics. – 2019. – Vol. 16, iss. 4. – P. 1398–1408. – DOI: 10.1109/TCBB.2017.2720669.
65. Side-chain conformational changes upon protein-protein association / A. M. Ruvinsky, T. Kirys, A. V Tuzikov, I. A. Vakser // Journal of Molecular Biology. – 2011. – Vol. 408. – P. 356–365.
66. Rotamer libraries and probabilities of transition between rotamers for the side chains in protein-protein binding / T. Kirys, A. M. Ruvinsky, A. V. Tuzikov, I. A. Vakser // Proteins: Structure, Function and Bioinformatics. – 2012. – Vol. 80. – P. 2089–2098.
67. Structure fluctuations and conformational changes in protein binding / A. Ruvinsky, T. Kirys, A. V. Tuzikov, I. A. Vakser // Journal of Bioinformatics and Computational Biology. – 2012. – Vol. 10, no. 2. – Р. 1241002.
68. Correlation analysis of the side-chains conformational distribution in bound and unbound proteins / T. Kirys, A. M. Ruvinsky, A. V. Tuzikov, I. A. Vakser // BMC Bioinformatics. – 2012. – Vol. 13. – P. 236–244.
69. Gene ontology improves template selection in comparative protein docking / A. Y. Hadarovich, I. Anishchenko, A. V. Tuzikov [et al.] // Proteins: Structure, Function, Bioinformatics. – 2019. – Vol. 87(3). – P. 245–253.
70. Алгоритм предсказания структур белковых комплексов на основе генной онтологии / А. Ю. Хадарович, И. В. Анищенко, П. Кундротас [и др.] // Доклады Национальной академии наук Беларуси. – 2020. – № 64(2). – C. 150–158.
71. Хадарович, А. Ю. Предсказание структуры гомодимерных белковых комплексов на основе глубокой нейронной сети / А. Ю. Хадарович, А. А. Калиновский, А. В. Тузиков // Информатика. – 2020. – № 17(2). – C. 44–53.
72. Structural motifs in protein cores and at protein-protein interfaces are different / A. Y. Hadarovich, D. Chakravarty, A. V. Tuzikov [et al.] // Protein Science. – 2021. – Vol. 30, iss. 2. – P. 381–390. – DOI: 10.1002/pro.3996.
Review
For citations:
, . Informatics. 2025:20-41. (In Russ.)
Views: 54
Email this article 