Предсказание структуры гомодимерных белковых комплексов на основе глубокой нейронной сети

Предсказание структур белковых комплексов имеет важные приложения в таких областях, как моделирование биологических процессов и разработка лекарственных средств. Гомодимеры (комплексы, состоящие из двух одинаковых белков) являются наиболее распространенным типом белковых комплексов в природе, но до сих пор нет универсального алгоритма для предсказания их трехмерных структур. Экспериментальные методы для определения структур белковых комплексов требуют значительных затрат времени и ресурсов и имеют свои ограничения. Глубокие нейронные сети позволили предсказать структуры отдельных белков, значительно превзойдя по точности другие алгоритмические подходы. Опираясь на идею этого подхода, в статье разработан алгоритм для моделирования трехмерной структуры гомодимерных комплексов на основе глубокого обучения. Он состоит из двух основных этапов: на первом этапе прогнозируется карта контактов белкового комплекса при помощи глубокой сверточной нейронной сети, а на втором предсказывается трехмерная структура гомодимера на основе полученной карты контактов и процедуры оптимизации. Предложенный подход был протестирован и проверен на наборе белковых гомодимеров из базы данных белков PDB (Protein Data Bank). Разработанная методика может быть использована для оценки моделей белковых гомодимеров в качестве одного из этапов разработки лекарственных соединений.

1. Anfinsen C. B. Principles that govern the folding of protein chains. Science, 1973, vol. 181 (4096), pp. 223–230. https://doi.org/10.1126/science.181.4096.223

2. Lecun Y., Bengio Y., Hinton G. Deep learning. Nature, 2015, vol. 521 (7553), pp. 436–444. https://doi.org/10.1038/nature14539

3. Senior A. W., Evans R., Jumper J., Kirkpatrick J., Sifre L., …, Hassabis D. Improved protein structure prediction using potentials from deep learning. Nature, 2020, vol. 577 (7792), pp. 706–710. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1923-7

4. Billings W. M., Hedelius B., Millecam T., Wingate D., Corte D. D. ProSPr: democratized implementation of alphafold protein distance prediction network. Biorxiv, 2019, p. 830273. https://doi.org/10.1101/830273

5. Kryshtafovych A. T., Schwede, Topf M., Fidelis K., Moult J. Critical assessment of methods of protein structure prediction (CASP) – Round XIII. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 2019, vol. 87 (12), pp. 1011–1020. https://doi.org/10.1002/prot.25823

6. Jones D. T., Kandathil S. M. High precision in protein contact prediction using fully convolutional neural networks and minimal sequence features. Bioinformatics, 2018, vol. 34, pp. 3308–3315.

7. Seemayer S., Gruber M., Söding J. CCMpred – fast and precise prediction of protein residue-residue contacts from correlated mutations. Bioinformatics, 2014, vol. 30 (21), pp. 3128–3130.

8. Jones D. T., Singh T., Kosciolek T., Tetchner S. MetaPSICOV: combining coevolution methods for accurate prediction of contacts and long range hydrogen bonding in proteins. Bioinformatics, 2015, vol. 31 (7), pp. 999–1006.

9. Jiang Q., Jin X., Lee S.-J., Yao S. Protein secondary structure prediction: a survey of the state of the art. Journal of Molecular Graphics and Modelling, 2017, vol. 76, pp. 379–402. https://doi.org/10.1016/j.jmgm.2017.07.015

10. Skwark M. J., Raimondi D., Michel M., Elofsson A. Improved contact predictions using the recognition of protein like contact patterns. PLoS Computational Biology, 2014, vol. 10 (11), p. e1003889. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003889

11. Berman H. M. The protein data bank: a historical perspective. Acta Crystallographica Section A: Foundations of Crystallography, 2008, vol. 64 (1), pp. 88–95. https://doi.org/10.1107/S0108767307035623

12. Mou Y., Huang P.-S., Hsu F.-C., Huang S.-J., Mayo S. L. Computational design and experimental verification of a symmetric protein homodimer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015, vol. 112 (34), pp. 10714–10719. https://doi.org/10.1073/pnas.1505072112

13. Long J., Shelhamer E., Darrell T. Fully convolutional networks for semantic segmentation. Proceedings of the IEEE Computer Society Conference on Computer Vision and Pattern Recognition, Boston, Massachusetts, USA, 7–12 June 2015. Boston, 2015, pp. 3431–3440. https://doi.org/10.1109/CVPR.2015.7298965

14. Fu J., Liu J., Tian H., Li Y., Bao Y., …, Lu H. Dual attention network for scene segmentation. Proceedings of the IEEE Computer Society Conference on Computer Vision and Pattern Recognition, Long Beach, California, USA, 15–20 June 2019. Long Beach, 2019, pp. 3141–3149. Available at: http://arxiv.org/abs/1809.02983 (accessed 27.03.2020).

15. He K., Zhang X., Ren S., Sun J. Deep residual learning for image recognition. Proceedings of the IEEE Computer Society Conference on Computer Vision and Pattern Recognition, Las Vegas, Nevada, USA, 27–30 June 2016. Las Vegas, 2016, pp. 770–778. https://doi.org/10.1109/CVPR.2016.90

16. Chen L.-C., Papandreou G., Kokkinos I., Murphy K., Yuille A. L. DeepLab: semantic image segmentation with deep convolutional nets, atrous convolution, and fully connected CRFs. IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence, 2018, vol. 40 (4), pp. 834–848. https://doi.org/10.1109/TPAMI.2017.2699184

17. Kingma D. P., Ba J. Adam: a method for stochastic optimization. 3rd International Conference on Learning Representations (ICLR 2015), San Diego, CA, USA, 7–9 May 2015. San Diego, 2015. Available at: https://arxiv.org/abs/1412.6980 (accessed 27.03.2020).

18. Mitternacht S. FreeSASA: an open source C library for solvent accessible surface area calculations. F1000Research, 2016, vol. 5, p. 189. https://doi.org/10.12688/f1000research.7931.1

19. Janin J., Bahadur R. P., Chakrabarti P. Protein-protein interaction and quaternary structure. Quarterly Reviews of Biophysics, 2008, vol. 41 (2), pp. 133–180. https://doi.org/10.1017/S0033583508004708

20. Cock P. J., Antao T., Chang J. T., Chapman B. A., Cox C. J., …, de Hoon M. J. Biopython: freely available Python tools for computational molecular biology and bioinformatics. Bioinformatics, 2009, vol. 25 (11), pp. 1422–1423. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp163