Разработка генеративной состязательной нейронной сети для идентификации потенциальных ингибиторов ВИЧ-1 методами глубокого обучения

Методами глубокого обучения разработан генеративный состязательный автоэнкодер для рационального дизайна потенциальных ингибиторов проникновения ВИЧ-1, способных блокировать участок белка gp120 оболочки вируса, критический для его связывания с клеточным рецептором CD4. Были выполнены исследования, включающие создание архитектуры автоэнкодера, формирование молекулярной библиотеки потенциальных лигандов белка gp120 ВИЧ-1 для обучения нейронной сети, молекулярный докинг лигандов с белком gp120 и расчет свободной энергии связывания, генерацию молекулярных дескрипторов химических соединений обучающего набора данных, обучение нейронной сети, оценку результатов обучения и работы автоэнкодера.  Рассмотрены результаты тестирования автоэнкодера на широком наборе соединений из молекулярной библиотеки ZINC. Показано, что совместное использование нейронной сети с виртуальным скринингом баз данных химических соединений формирует продуктивную платформу для идентификации базовых структур, перспективных для создания новых противовирусных препаратов, ингибирующих ранние стадии развития ВИЧ-инфекции.

методы глубокого обучения, генеративно-состязательный автоэнкодер, белок gp120, ингибиторы проникновения ВИЧ-1, методы молекулярного моделирования

1. Cherkasov A., Muratov E. N., Fourches D., Varnek A., Baskin I. I., …, Tropsha A. QSAR modeling: where have you been? Where are you going to? Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 201457, рр. 4977–5010.

2. Ali S. M., Hoemann M. Z., Aubé J., Georg G. I., Mitscher L. A., Jayasinghe L. R. Butitaxel analogues: Synthesis and structure-activity relationships. Journal of Medicinal Chemistry, 1997, vol. 40, рр. 236–241.

3. Vamathevan J., Clark D., Czodrowski P., Dunham I., Ferran E., …, Zhao S. Applications of machine learning in drug discovery and development. Nature Reviews Drug Discovery, 2019, vol. 18(6), рр. 463–477.

4. Dubey A. Machine learning approaches in drug development of HIV/AIDS. International Journal of Molecular Biology: Open Access, 2018, vol. 3(1), рр. 23–25.

5. Li W., Lu L., Li W., Jiang S. Small-molecule HIV-1 entry inhibitors targeting gp120 and gp41: a patent review (2010-2015). Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2017, vol. 27, рр. 707–719.

6. Kadurin A., Aliper A., Kazennov A., Mamoshina P., Vanhaelen Q., Khrabrov K., Zhavoronkov A. The cornucopia of meaningful leads: Applying deep adversarial autoencoders for new molecule development in oncology. Oncotarget, 2017, vol. 8, рр. 10883–10890.

7. Xu B., Wang N., Chen T., Li M. Empirical Evaluation of Rectified Activations in Convolutional Network, 2015. Available at: https://arxiv.org/abs/1505.00853 (accessed 12.11.2019).

8. Rudoy G. I. The Choice of the Activation Function in the Prediction of Neural Networks. Machine Learning and Data Analysis, 2011, no. 1, pp. 16–39. Available at: https://arxiv.org/abs/1412.6980 (accessed 12.11.2019).

9. Kingma D., Ba J. Adam: A Method for Stochastic Optimization, 2014.

10. Van der Maaten L. Visualizing data using t-SNE. Journal of Machine Learning Research, 2008, vol. 9, рр. 2579–2605.

11. Kolb H. C., Finn M. G., Sharpless K. B. Click chemistry: Diverse chemical function from a few good reactions. Angewandte Chemie International Edition, 2001, vol. 40, no. 11, рр. 2004–2021.

12. Irwin J. J., Shoichet B. K. ZINC  a free database of commercially available compounds for virtual screening. Journal of Chemical Information and Modeling, 2005, vol. 45, no. 1, рр. 177–182.

13. Irwin J. J., Sterling T., Mysinger M. M., Bolstad E. S., Coleman R. G. ZINC: a free tool to discover chemistry for biology. Journal of Chemical Information and Modeling, 2012, vol. 52, no. 7, рр. 1757–1768.

14. Courter J. R., Madani N., Sodroski J., Schön A., Freire E., …, Smith A. B. 3rd. Structure-based design, synthesis and validation of CD4-mimetic small molecule inhibitors of HIV-1 entry: Conversion of a viral entry agonist to an antagonist. Accounts of Chemical Research, 2014, vol. 47, рр. 1228–1237.

15. Curreli F., Kwon Y. D., Zhang H., Scacalossi D., Belov D. S., …, Debnath A. K. Structure-based design of a small molecule CD4-antagonist with broad spectrum anti-HIV-1 activity. Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, рр. 6909–6927.

16. Durrant J. D., McCammon J. A. AutoClickChem: click chemistry in silico. PLOS Computational Biology, 2012, vol. 8, no. 3, e1002397. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1002397

17. Lipinski C. A., Lombardo F., Dominy B. W., Feeney P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews, 2001, vol. 46, no. 1–3, рр. 3–26.

18. Alhossary A., Handoko S. D., Mu Y., Kwoh C. K. Fast, accurate, and reliable molecular docking with QuickVina 2. Bioinformatics, 2015, vol. 31, no. 13, рр. 2214–2216.

19. Kwong P. D., Wyatt R., Robinson J., Sweet R. W., Sodroski J., Hendrickson W. A. Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody. Nature, 1998, vol. 393, рр. 648–659.

20. Blahut R. E. Theory and Practice of Error Control Codes. Addison-Wesley, 1983, 500 р.

21. Tanimoto T. T. IBM Internal Report 17th. IBM Corp., Armonk, New York, 1957.

22. Myszka D. G., Sweet R. W., Hensley P., Brigham-Burke M., Kwong P. D., …, Doyle M. L. Energetics of the HIV gp120-CD4 binding reaction. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2000, vol. 97, рр. 9026–9031.

23. Andrianov A. M., Nikolaev G. I., Kornoushenko Y. V., Xu W., Jiang S., Tuzikov A. V. In silico identification of novel aromatic compounds as potential HIV-1 entry inhibitors mimicking cellular receptor CD4. Viruses, 2019, vol. 11, E746. https://doi.org/10.3390/v11080746

24. Andrianov A. M., Nikolaev G. I., Kornoushenko Y. V., Huang J., Jiang S., Tuzikov A. V. Virtual screening and identification of potential HIV-1 inhibitors based on cross-reactive neutralizing antibody N6. Doklady of the National Academy of Sciences of Belarus, 2019, vol. 63, no. 4, рр. 445–456.

25. Andrianov A. M., Nikolaev G. I., Kornoushenko Y. V., Karpenko A. D., Huang J., Jiang S., Tuzikov A. V. Identification of functional mimetics of the neutralizing anti-HIV antibody N6 by virtual screening and molecular modeling N6. Doklady of the National Academy of Sciences of Belarus, 2019, vol. 63, no. 5, рр. 561–571.

26. Andrianov A. M., Nikolaev G. I., Kornoushenko Y. V., Huang J., Jiang S., Tuzikov A. V. In silico identification of high-affinity ligands of the HIV-1 gp120 protein, potential peptidomimetics of neutralizing antibody N6. Mathematical Biology and Bioinformatics, 2019, vol. 14, no. 2, рр. 430–449.

27. Curreli F., Kwon Y. D., Belov D .S., Ramesh R. R., Kurkin A. V., …, Debnath A. K. Synthesis, antiviral potency, in vitro ADMET, and X-ray structure of potent CD4 mimics as entry inhibitors that target the Phe43 cavity of HIV-1 gp120. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, рр. 3124–3153.