informИнформатикаInformatics1816-03012617-6963UIIP NASBinform-878Research ArticleБИОИНФОРМАТИКАBIOINFORMATICSВычислительный подход и программный пакет RNAexploreR для группировки молекул РНК генов человека по их экзонным признакамA computational approach and software package RNAexploreR for grouping RNA molecules of human genes by exon featuresЯцковН. Н.YatskouM. M.

Яцков Николай Николаевич - кандидат физико-математических наук, доцент, доцент кафедры системного анализа и компьютерного моделирования, факультет радиофизики и компьютерных технологий.

Минск

Mikalai M. Yatskou - Cand. Sci. (Phys.-Math.), Associate Professor, Department of Systems Analysis and Computer Modelling, Faculty of Radiophysics and Computer Technologies.

Minsk

yatskou@bsu.byСкакунВ. В.SkakunV. V.

Скакун Виктор Васильевич, кандидат физико-математических наук, доцент, заведующий кафедрой системного анализа и компьютерного моделирования, факультет радиофизики и компьютерных технологий.

Минск

Victor V. Skakun - Cand. Sci. (Phys.-Math.), Associate Professor, Head of Department of Systems Analysis and Computer Modelling, Faculty of Radiophysics and Computer Technologies.

Minsk

skakun@bsu.byГриневВ. В.GrinevV. V.

Гринев Василий Викторович - кандидат биологических наук, доцент, доцент кафедры генетики, биологический факультет.

Минск

Vasily V. Grinev - Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor, Department of Genetics, Faculty of Biology.

Minsk

grinev_vv@bsu.byБелорусский государственный университетBelarusian State University201926122019164724Copyright © Яцков Н.Н., Скакун В.В., Гринев В.В., 20192019Яцков Н.Н., Скакун В.В., Гринев В.В.Yatskou M.M., Skakun V.V., Grinev V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://inf.grid.by/jour/article/view/878

Изучение правил комбинаторики экзонов генов человека во время сплайсинга представляет огромный интерес для диагностики и лечения раковых заболеваний. Определенная часть исследований направлена на разработку надежных моделей предсказания глобальной комбинаторики экзонов при образовании зрелой РНК. Первоочередной задачей является разработка стандартов или единых систематизированных статистических подходов к анализу и интерпретации возможных экзонных последовательностей генов.

Предложен вычислительный подход к предсказанию событий альтернативного сплайсинга в первичных мРНК генов человека, методика которого состоит в снижении размерности пространства экзонных признаков и объединении близко расположенных экзонов в ограниченное число классов, замене экзонных путей генерации РНК на последовательности соответствующих меток классов экзонов, вычислении расстояний между транскриптами РНК по некоторой мере сходства, объединении близкорасположенных объектов РНК в кластеры. Проверка работоспособности разработанных алгоритмов выполнена на примере наборов молекул РНК отобранных негомологичных генов человека и гибридного онкогена RUNX1-RUNX1T1 человека. Точность предсказания разработанного подхода составляет 99.5% для рассмотренных негомологичных пар генов.

The study on the exon combinatoric rules of human genes during the process of splicing is of great interest for the diagnosis and treatment of cancer. A certain part of the research is aimed at developing reliable prediction models for global exon combinatorics during the formation of mature RNA. The primary task is to develop standards or uniform systematic statistical approaches to the analysis and interpretation of possible exon sequences of genes.

A computational approach is proposed to group alternative splicing events in primary messenger RNA of human genes with the aim of determining the gene correspondence or molecule class. The method consists of reducing the dimension of the exon feature space and combining closely located exons into a limited number of classes, replacing the exon pathways of RNA generation with sequences of corresponding exon class labels, calculating the distances between RNA transcripts by some measure of similarity, and associating closely spaced RNA objects into clusters. The performance evaluation of developed algorithms has been done using the examples of RNA molecules of selected nonhomologous human genes and human hybrid oncogene RUNX1/RUNX1T1. The mean accuracy of the assignment of the transcript to given gene is about 99,5 % for the considered nonhomologous pairs of genes.

A software package and web application RNAexploreR, integrating the implemented algorithms for the analysis of alternative splicing of human gene RNA products, have been developed. The proposed algorithms and software can be used to study the organization and functioning of both aberrant and normal human genes.

гены человекагибридный онкоген RUNX1-RUNX1T1альтернативный сплайсингпризнаки экзоновинтеллектуальный анализ данныхметод главных компоненткластерный анализhuman geneshybrid oncogene RUNX1/RUNX1T1alternative splicingexon featuresdata miningprincipal component analysiscluster analysisРабота выполнена в рамках государственной программы научных исследований «Конвергенция-2020» Республики Беларусь (грант № 3.08.3, номер госрегистрации 20162176)This work was carried out in the framework of the state program of scientific research "Convergence 2020" of the Republic of Belarus (grant no. 3.08.3, number state registration 20162176)ReferencesBaralle F.E., Giudice J. (2017) Alternative splicing as a regulator of development and tissue identity. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 18, 437–451.Baralle F. E., Giudice J. Alternative splicing as a regulator of development and tissue identity. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2017, vol. 18, pp. 437-451.Nilsen T.W., Graveley B.R. (2010) Expansion of the eukaryotic proteome by alternative splicing. Nature 463, 457–463.Nilsen T. W., Graveley B. R. Expansion of the eukaryotic proteome by alternative splicing. Nature, 2010, vol. 463, pp. 457-463.Ramanouskaya T.V., Grinev V.V. (2015) The determinants of alternative RNA splicing in human cells. Mol. Genet. Genomics. 292, 1175–1195.Ramanouskaya T. V., Grinev V. V. The determinants of alternative RNA splicing in human cells. Molecular Genetics and Genomics, 2015, vol. 292, pp. 1175-1195.Dominguez D., Freese P., Alexis M.S., et al. (2018) Sequence, structure, and context preferences of human RNA binding proteins. Mol. Cell. 70, 854–867.Dominguez D., Freese P., Alexis M. S., Su A., Hochman M., ..., Burge C. B. Sequence, structure, and context preferences of human RNA binding proteins. Molecular Cell, 2018, vol. 70, pp. 854-867.Ильюшёнок И.Н., Гунько Е.П., Антонович М.Л., и др. (2017) Изучение закономерностей сплайсинга РНК гибридного онкогена RUNX1-RUNX1T1 человека с помощью методов интеллектуального анализа данных и высокопроизводительного секвенирования. Мол. Прикладн. Генет. 23, 92–101.Ilyushonak I. M., Gunko E. P., Antonovich M. L., Yatskou M. M., Kustanovich A. M., ..., Grinev V. V. Izuchenie zakonomernostej splajsinga RNK gibridnogo onkogena RUNX1-RUNX1T1 cheloveka s pomoshyu metodov intellektualnogo analiza dannyh i vysokoproizvoditelnogo sekvenirovaniya [Study of RNA splicing patterns of the human RUNX1-RUNX1T1 fusion oncogene by the methods of data mining and high-throughput DNA sequencing]. Molekuljarnaja i prikladnaja genetika [Molecular and Applied Genetics], 2017, vol. 23, pp. 92-101 (in Russian).Grinev V.V., Migas A.A., Kirsanava A.D., et al. (2015) Decoding of exon splicing patterns in the human RUNX1-RUNX1T1 fusion gene. Int. J. Biochem. Cell Biol. 68, 48–58.Grinev V. V., Migas A. A., Kirsanava A. D., Mishkova O. A., Siomava N., ..., Aleinikova O. V. Decoding of exon splicing patterns in the human RUNX1-RUNX1T1 fusion gene. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2015, vol. 68, pp. 48-58.Barash Y., Calarco J.A., Gao W., et al. (2010) Deciphering the splicing code. Nature. 465, 53–59.Barash Y., Calarco J. A., Gao W., Pan Q., Wang X., ..., Frey B. J. Deciphering the splicing code. Nature, 2010, vol. 465, pp. 53-59.Ильюшёнок И.Н., Саврицкая А.А., Яцков Н.Н., и др. (2017) Расширяя гипотезу «двух ударов»: молекулярные механизмы RUNX1-RUNX1T1-опосредованного лейкозогенеза. Журн. Белорус. гос. ун-та. Биология. 2, 3–16.Ilyushonak I. M., Saurytskaya H. A., Yatskou M. M., Skakun V. V., Grinev V. V. Rasshiryaya gipotezu "dvuh udarov": molekulyarnye mehanizmy RUNX1-RUNX1T1-oposredovannogo lejkozogeneza [Extending the "two-hits" hypothesis: the molecular mechanisms of RUNX1-RUNX1T1-mediated leukemogenesis]. Zhurnal Belorusskogo gosudarstvennogo universiteta. Biologija [Journal of the Belarusian State University. Biology], 2017, no. 2, pp. 3-16 (in Russian).Zerbino D.R., Achuthan P., Akanni W., et al. (2018) Ensembl 2018. Nucleic Acids Res. 46, D754–D761.Zerbino D. R., Achuthan P., Akanni W., Amode M. R., Barrell D., Flicek P. Ensembl 2018. Nucleic Acids Research, 2018, vol. 46(D1), pp. D754-D761.Яцков Н.Н. (2014) Интеллектуальный анализ данных : пособие. Минск : БГУ.Yatskou M. M. Intellektualnyj analiz dannyh. Data Mining. Minsk, Belarusian State University, 2014, 151 p. (in Russian).Bramer M. (2013) Principles of Data Mining. In: Undergraduate Topics in Computer Science, 2nd ed. Springer-Verlag London.Bramer M. Principles of Data Mining. 2nd ed. London, Springer, 2013, 440 p.Aggarwal C.C. (2015) Data Mining: The Textbook. Springer International Publishing Switzerland.Aggarwal C. C. Data Mining: The Textbook. Gewerbestrasse, Springer, 2015, 734 p.Hastie T., Tibshirani R., Friedman J. (2009) The Elements of Statistical Learning. Data Mining, Inference, and Prediction. In: Springer series in statistics, 2nd ed. Springer-Verlag New York Inc.Hastie T., Tibshirani R., Friedman J. The Elements of Statistical Learning. Data Mining, Inference, and Prediction. 2nd ed. New York, Springer, 2009, 739 p.Закирова В.Р., Сырокваш Д.А., Гилевский С.В. и др. (2019) Разработка алгоритмов и программных средств классификации кодирующих и некодирующих нуклеотидных последовательностей. Информатика. 16(2), 111–120.Zakirava V. R., Syrokvash D. A., Hileuski S. V., Nazarov P. V., Yatskou M. M. Razrabotka algoritmov i programmnyh sredstv klassifikacii kodiruyushih i nekodiruyushih nukleotidnyh posledovatelnostej [Development of algorithms and software for classification of nucleotide sequences]. Informatika [Informatics], 2019, vol. 16, no. 2, pp. 111-120 (in Russian).Zhang S.W., Jin X.Y., Zhang T. (2017) Gene Prediction in Metagenomic Fragments with Deep Learning. Biomed Res Int. 2017:4740354. doi: 10.1155/2017/4740354.Zhang S. W., Jin X. Y., Zhang T. Gene prediction in metagenomic fragments with deep learning. BioMed Research International, November 2017. DOI: 10.1155/2017/4740354Al-Ajlan A., El Allali A. (2018) Feature selection for gene prediction in metagenomic fragments. BioData Min. 11:9. doi: 10.1186/s13040-018-0170-z.Al-Ajlan A., El Allali A. Feature selection for gene prediction in metagenomic fragments. BioData Mining, 2018, vol. 11. DOI: 10.1186/s13040-018-0170-zAl-Ajlan A., El Allali A.. (2018) CNN-MGP: Convolutional Neural Networks for Metagenomics Gene Prediction. Interdiscip Sci. doi: 10.1007/s12539-018-0313-4.Al-Ajlan A., El Allali A. CNN-MGP: Convolutional neural networks for metagenomics gene prediction. Interdisciplinary Sciences, December 2018. DOI: 10.1007/s12539-018-0313-4Айвазян С. А., Бухштабер В. М., Енюков И. С., Мешалкин Л. Д. (1989) Прикладная статистика: Классификация и снижение размерности: Справ. изд. под ред. С. А. Айвазяна. М. : Финансы и статистика.Aivazyan S. A., Buchstaber V. M., Yenyukov I. S., Meshalkin L. Prikladnaya statistika: klassifikaciya i snizhenie razmernosti. Applied Statistics: Classification and Reduction of Dimensionality. In S. A. Aivazyan (ed.). Moscow, Finansy i statistika, 1989, 607 p. (in Russian).Jolliffie I.T. (2002) Principal component analysis. In: Springer series in statistics, 2nd ed. Springer-Verlag New York Inc.Jolliffie I. T. Principal Component Analysis. 2nd ed. New York, Springer, 2002, 487 p.Hyvaerinen A., Karhunen J., Erkki O. (2001) Independent component analysis. /. In: Adaptive and learning systems for signal processing, communications, and control. Series Ed. Haykin S. John Wiley&Sons Inc.Hyvaerinen A., Karhunen J., Erkki O. Independent Component Analysis. New York, John Wiley&Sons Inc., 2001, 481 p.Лагутин М.Б. (2007) Наглядная математическая статистика: Учебное пособие. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний.Lagutin, M. B. Naglyadnaya matematicheskaya statistika. Visual Mathematical Statistics. Moscow, BINOM, Laboratoriya znanij, 2007, 472 p. (in Russian).Saeys Y., Inza I., Larranaga P. (2007) A review of feature selection techniques in bioinformatics. Bioinformatics. 23, 2507–2517.Saeys Y., Inza I., Larranaga P. A review of feature selection techniques in bioinformatics. Bioinformatics, 2007, vol. 23, pp. 2507-2517.Волков А.В., Яцков Н.Н., Гринев В.В. (2019) Отбор информативных признаков экзонов генов человека. Журн. Белор. гос. ун-та. Математика. Информатика. 1: https://doi.org/10.33581/2520-6508-2019-1-3-14.Volkau A. U., Yatskou M. M., Grinev V. V. Otbor informativnyh priznakov ekzonov genov cheloveka [Selecting informative features of human gene exons]. Zhurnal Belorusskogo gosudarstvennogo universiteta. Matematika. Informatika [Journal of the Belarusian State University. Mathematics and Informatics], 2019, no. 1, pp. 77-89 (in Russian).Мандель И.Д. (1988) Кластерный анализ. М.: Финансы и статистика.Mandel I. D. Klasternyj analiz. Cluster Analysis. Moscow, Finansy i statistika, 1988, 176 p. (in Russian).Барсегян А.А., Куприянов М.С., Степаненко В.В., Холод И.И. Технологии анализа данных: Data Mining, Visual Mining, Text Mining, OLAP. 2-е изд. СПб:БХВ-Петербург.Barsegyan A. A., Kupriyanov M. S., Stepanenko V. V., Holod I. I. Tehnologii analiza dannyh : Data Mining, Visual Mining, Text Mining, OLAP. Data Analysis Technologies : Data Mining, Visual Mining, Text Mining, OLAP. 2nd ed. Saint Petersburg, BHV-Peterburg, 2007, 384 p.Леск А. (2009) Введение в биоинформатику. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний.Lesk A. M. Introduction to Bioinformatics. Oxford, Oxford University Press, 2002, 283 p.Мan der Loo M. (2014). The stringdist package for approximate string matching. The R Journal, 6, 111-122.Van der Loo M. P. J. The stringdist package for approximate string matching. The R Journal, 2014, vol. 6, pp. 111-122.Uragun B., Rajan R. (2013) The discrimination of interaural level difference sensitivity functions: development of a taxonomic data template for modeling. BMC Neuroscience. 14: 144.Uragun B., Rajan R. The discrimination of interaural level difference sensitivity functions: development of a taxonomic data template for modeling. BMC Neuroscience, 2013, vol.14, pp. 1-19.Yatskou M. (2001) Сomputer simulation of energy relaxation and -transport in organized porphyrin systems. Ponsen & Looijen Printing Establishment. Wageningen. The Netherlands.Yatskou M. Computer Simulation of Energy Relaxation and Transport in Organized Porphyrin Systems. The Netherlands, Wageningen, Ponsen & Looijen Printing Establishment, 2001, 176 p.Boytsov L. (2011) Indexing methods for approximate dictionary searching: comparative analyses. ACM Journal of experimental algorithmics. 16, 1-88.Boytsov L. Indexing methods for approximate dictionary searching: comparative analyses. ACM Journal of Experimental Algorithmics, 2011, vol. 16, pp. 1-88.Navarro G. (2001) A guided tour to approximate string matching. ACM Computing Surveys. 33, 31-88.Navarro G. A guided tour to approximate string matching. ACM Computing Surveys, 2001, vol. 33, pp. 31-88.Cohen W. (2003) A comparison of string metrics for matching names and records. KDD. 3, 73-78.Cohen W. A comparison of string metrics for matching names and records. KDD, 2003, vol. 3, pp. 73-78.Ильюшёнок И.Н., Мигас А.А., Сухаревский А.Ю., и др. 2019. Вклад различных механизмов генерации альтернативных транскриптов в разнообразие мРНК гибридного онкогена RUNX1-RUNX1T1 человека. Журн. Белорус. гос. ун-та. Биология. 2, 1–14.Ilyushonak I. M., Migas A. A., Sukhareuski A. Y., Schneider A. D., Grinev V. V. Vklad razlichnyh mehanizmov generacii alternativnyh transkriptov v raznoobrazie mRNK gibridnogo onkogena RUNX1-RUNX1T1 cheloveka [The contribution of various mechanisms to mRNA diversity of human fusion oncogene RUNX1-RUNX1T1]. Zhurnal Belorusskogo gosudarstvennogo universiteta. Biologija [Journal of the Belarusian State University. Biology], 2019, no. 2, pp. 45-59 (in Russian).Яцков Н.Н., Скакун В.В., Гринев В.В. (2018) Программный пакет RNAexploreR для предсказания вариантов альтернативного сплайсинга в первичных мРНК химерного онкогена RUNX1/RUNX1T1 человека. В сборнике материалов международной научной конференции Информационные технологии и системы 2018 (ИТС 2018). Редкол. : Шилин Л.Ю. [и др.]. Минск: БГУИР. Стр. 282-283.Yatskou M. M., Skakun V. V., Grinev V. V. Programmnyj paket RNAexploreR dlya predskazaniya variantov alternativnogo splajsinga v pervichnyh mRNK himernogo onkogena RUNX1/RUNX1T1 cheloveka [The software package RNAexploreR for predicting alternative splicing variants in primary mRNAs of the human chimeric oncogen RUNX1/RUNX1T1]. Informacionnye tehnologii i sistemy 2018 (ITS-2018): materialy Mezhdunarodnoj nauchnoj konferencii, Minsk, 25 oktjabrja 2018 [Information Technologies and Systems 2018 (ITS—2018): Proceedings of the International Scientific Conference, Minsk, 25 October 2018]. Minsk, Belorusskij gosudarstvennyj universitet informatiki i radioelektroniki, 2018, pp. 282-283 (in Russian).R Core Team (2014). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL http://www.R-project.org/.R Core Team. R: A language and Environment for Statistical Computing, 2014. Available at: http://www.R-project.org/ (accessed 08.02.2019).Gentleman R., Carey V.J., Bates D.M. (2004) Bioconductor: Open software development for computational biology and bioinformatics, Genome Biology, 5, R80.Gentleman R., Carey V. J., Bates D. M. Bioconductor: Open software development for computational biology and bioinformatics. Genome Biology, 2004, vol. 5, no. 10, R80.RStudio Team (2015). RStudio: Integrated Development for R. RStudio, Inc., Boston, MA URL http://www.rstudio.com/.RStudio: Integrated Development for R, 2015. Available at: http://www.rstudio.com/ (accessed 13.06.2019) .RNAexplorerR [Electronic recourse] : Application of the computational pipline for analysis and prediction of possible variants of the RNA generation based on the graph model of the organization of a gene. – Mode of access: https://dsa-cm.shinyapps.io/NIR_bio_code_Sh-MolBio/. -- Date of access: 13.06.2019.Yatskou M. M., Skakun V. V., Grinev V. V. RNAexplorerR : Application of the Computational Pipline for Analysis and Prediction of Possible Variants of the RNA Generation Based on the Graph Model of the Organization of a Gene. Available at: https://dsa-cm.shinyapps.io/NIR_bio_code_Sh-MolBio/ (accessed 13.06.2019).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.