Воробьев Данила Александрович, стажер младшего научного сотрудника
ул. Сурганова, 6, Минск, 220012
Danila A. Varabyeu, Trainee Junior Researcher
st. Surganova, 6, Minsk, 220012
Карпенко Анна Дмитриевна, научный сотрудник
ул. Сурганова, 6, Минск, 220012
Anna D. Karpenko, Researcher
st. Surganova, 6, Minsk, 220012
Тузиков Александр Васильевич, член-корреспондент, доктор физико-математических наук, профессор, заведующий лабораторией математической кибернетики
ул. Сурганова, 6, Минск, 220012
Alexander V. Tuzikov, Corresponding Member, D. Sc. (Phys.-Math.), Prof., Head of the Laboratory of Mathematical Cybernetics
st. Surganova, 6, Minsk, 220012
Андрианов Александр Михайлович, доктор химических наук, профессор, главный научный сотрудник
ул. академика В. Ф. Купревича, 5, корп. 2, Минск, 220141
Alexander M. Andrianov, D. Sc. (Chem.), Prof., Principal Researcher
st. Academician V. F. Kuprevich, 5, bldg. 2, Minsk, 220141
Цели. Основной целью настоящей работы является адаптация архитектуры нейронной сети REINVENT для генерации потенциальных ингибиторов белка gp120 оболочки ВИЧ-1 с использованием в процессе обучения с подкреплением молекулярного докинга на графических процессорах.
Методы. Для модификации исходной модели сети использован внедренный в процессе обучения с покреплением молекулярный докинг на графических процессорах и разработан алгоритм, позволяющий преобразовывать генерируемые сетью SMILES представления соединений в необходимый для выполнения докинга формат PDBQT. С целью ускорения обучения нейронной сети в модифицированной версии модели REINVENT использована программа докинга AutoDock-Vina-GPU-2.1, а для уточнения результатов ее работы - процедура переоценки сродства соединений к мишени с помощью оценочной функции RFScore-4.
Результаты. С помощью модифицированной версии модели REINVENT получено более 60 000 соединений, из которых около 52 000 молекул имеют величину энергии связывания с белком gp120 ВИЧ-1, сопоставимую со значением, рассчитанным для ингибитора ВИЧ-1 NBD-14204, использованного в расчетах в качестве позитивного контроля. Из отобранных 52 000 соединений около 34 000 молекул удовлетворяют ограничениям, налагаемым на потенциальное лекарство для обеспечения его биодоступности при пероральном приеме.
Заключение. Полученные результаты позволяют продемонстрировать эффективность адаптированной нейронной сети на примере конструирования новых потенциальных ингибиторов белка gp120 ВИЧ-1, способных блокировать CD4-связывающий сайт белка gp120 оболочки вируса и предотвращать его проникновение в клетки хозяина.
Objectives. The main purpose of this work is to adapt the architecture of the REINVENT neural network to generate potential inhibitors of the HIV-1 envelope protein gp120 using in the learning process with reinforcement of molecular docking on GPUs.
Methods. To modify the initial network model, molecular docking on GPUs implemented in the learning process with reinforcement was used, and an algorithm was developed that allows converting the representations of connections generated by the SMILES network into the PDBQT format necessary for docking. To accelerate the learning of the neural network in the modified version of the REINVENT model, the AutoDock-Vina-GPU-2.1 docking program was used, and to clarify the results of its work, the procedure for revaluing the affinity of compounds to the target using the RFScore-4 evaluation function was used.
Results. Using a modified version of the REINVENT model, more than 60,000 compounds were obtained, of which about 52,000 molecules have a binding energy value to the HIV-1 gp120 protein comparable to the value calculated for the HIV-1 inhibitor NBD-14204, used in calculations as a positive control. Of the 52,000 compounds selected, about 34,000 molecules satisfy the restrictions imposed on a potential drug to ensure its bioavailability when taken orally.
Conclusion. The results obtained allow us to demonstrate the effectiveness of an adapted neural network by the example of designing new potential inhibitors of the gp120 HIV-1 protein capable of blocking the CD4- binding site of the gp120 virus envelope protein and preventing its penetration into host cells.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.